Ревлимид, 15 мг, капсулы, 21 шт.

Капсулы 5 мг: непрозрачные, твердые, желатиновые №2, цилиндрической формы, состоящие из корпуса и крышечки белого или практически белого цвета, с маркировкой черного цвета «5 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке).

Капсулы 10 мг: непрозрачные, твердые, желатиновые №0, цилиндрической формы, состоящие из корпуса бледно-желтого цвета и крышечки сине-зеленого цвета, с маркировкой черного цвета «10 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке).

Капсулы 15 мг: непрозрачные, твердые, желатиновые №0, цилиндрической формы, состоящие из корпуса белого или практически белого цвета и крышечки голубого цвета, с маркировкой черного цвета «15 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке).

Капсулы 25 мг: непрозрачные, твердые, желатиновые №0, цилиндрической формы, состоящие из корпуса и крышечки белого или практически белого цвета, с маркировкой черного цвета «25 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке).

Содержимое капсул: порошок от практически белого до бледно-желтого цвета.

Ревлимид (леналидомид) является ведущим соединением нового класса иммуномодуляторов (IMiDsSM), который обладает как иммуномодулирующими, так и антиангиогенными свойствами.

Леналидомид ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли-α (ФНО-alpha;), ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИЛ-12, из липосахарид (ЛПС)-стимулированных периферических мононуклеарных клеток крови (ПМКК).

Леналидомид повышает продукцию противовоспалительного цитокина ИЛ-10 из ЛПС-стимулированных ПМКК, вследствие чего происходит ингибирование экспрессии, но не ферментной активности ЦОГ-2.

Леналидомид индуцирует пролиферацию Т-клеток и повышает синтез ИЛ-2 и интерферона -1γ, а также повышает цитотоксическую активность собственных клеток-киллеров.

Леналидомид ингибирует пролиферацию клеток различных линий гемопоэтических опухолей, главным образом тех, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5.

На модели дифференциации эритроидных клеток-предшественниц леналидомид индуцирует экспрессию фетального гемоглобина, судя по дифференциации CD34⁺ стволовых гемопоэтических клеток.

Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя образование микрососудов и эндотелиальных каналов, а также миграцию эндотелиальных клеток на модели ангиогенеза in vitro. Кроме того, леналидомид ингибирует синтез проангиогенного сосудистого эндотелиального фактора роста посредством PC-3 клеток опухоли предстательной железы.

Клиническая эффективность и безопасность Ревлимида была подтверждена результатами двух мультицентровых рандомизированных исследований III фазы, в которых больные множественной миеломой получали Ревлимид совместно с дексаметазоном или один дексаметазон в качестве 2-й линии терапии. По всем критериям эффективности, включая процент полного и частичного ответов, комбинированная терапия Ревлимидом и дексаметазоном превосходила монотерапию дексаметазоном.

Леналидомид представляет собой рацемическую смесь двух оптически активных форм S(−) и R(+) с суммарным оптическим вращением, равным нулю.

Абсорбция

После приема внутрь здоровыми добровольцами леналидомид быстро всасывается; при этом C_max достигается через 0,5–2 ч после однократного приема. Фармакокинетическое распределение имеет линейный характер. C_max и AUC повышаются пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы препарата не приводят к его кумуляции. Леналидомид можно принимать вне зависимости от приема пищи. C_max и AUC повышаются пропорционально как при однократном, так и при повторном приеме препарата. По данным C_max и AUC, экспозиция леналидомида у больных множественной миеломой выше, чем у здоровых добровольцев, что объясняется более низким отношением клиренса к фильтрации (Cl/F) у больных множественной миеломой по сравнению со здоровыми добровольцами.

Распределение

In vitro связывание ¹⁴С-леналидомида с белками плазмы больных множественной миеломой и здоровых добровольцев составляло 23 и 29% соответственно.

Леналидомид присутствует в семенной жидкости (<0,01% от дозы) после приема его в дозе 25 мг в день, но не определяется в семенной жидкости спустя 3 дня после прекращения приема препарата.

Метаболизм и выведение

Леналидомид практически не метаболизируется в организме, т.к. 82% его дозы выделяется почками в неизмененном виде. Таким образом, почечный клиренс превышает скорость гломерулярной фильтрации, тем не менее процесс выведения носит и активный характер.

При приеме в рекомендованных дозах (5–25 мг/день) T_1/2 препарата составляет примерно 3 ч у здоровых добровольцев и больных множественной миеломой.

C_max не различается у пациентов с нормальной и с нарушенной функцией почек. При этом выведение леналидомида замедляется пропорционально степени нарушения почечной функции. Снижение Cl креатинина ниже 50 мл/мин сопровождается повышением AUC. T_1/2 леналидомида повышается примерно с 3,5 ч (у пациентов с Cl креатинина выше 50 мл/мин) до приблизительно 9 ч (у пациентов с Cl креатинина менее 50 мл/мин). Коррекция дозы Ревлимида у пациентов с почечной недостаточностью приведена далее (см. «Способ применения и дозы»). Данных о поступлении леналидомида в грудное молоко нет. Фармакокинетика леналидомида у больных с нарушением функции печени не изучалась.

Лечение (в комбинации с дексаметазоном) больных с множественной миеломой, которые получили, по крайней мере, одну линию терапии.

Внутрь, не разламывая, не открывая капсулы, не разжевывая, каждый день в одно и то же время до или после приема пищи, проглатывая целиком, запивая водой.

Рекомендуемая начальная доза Ревлимида составляет 25 мг 1 раз в день в 1–21-й дни повторных 28-дневных циклов.

Дексаметазон в дозе 40 мг назначают 1 раз в день в 1–4-й, 9–12-й и 17–20-й дни каждого 28-дневного цикла в ходе первых 4 циклов терапии, а затем по 40 мг 1 раз в день в 1–4-й дни каждого последующего 28-дневного цикла.

Модификация дозы должна производиться на основании клинических и лабораторных данных. Врачу следует внимательно подбирать дозу дексаметазона, принимая во внимание состояние пациента и стадию заболевания.

Если с момента пропущенного приема Ревлимида прошло менее 12 ч, пациент может принять эту пропущенную дозу препарата, а если прошло более 12 ч — пропущенную дозу принимать не следует. Следующая доза Ревлимида должна быть принята на следующий день, в обычное время.

Лечение леналидомидом не должно быть начато, если абсолютное количество нейтрофилов <1·10⁹/л и/или количество тромбоцитов — <75 ·10⁹/л, или, в зависимости от инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов <30·10⁹/л.

Модификация дозы в ходе лечения или его возобновления

Ниже представлены (табл. 1 и 2) возможности модификации дозы при развитии нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3-й и 4-й степени тяжести, связь которых с применением Ревлимида нельзя исключить.

Пошаговое снижение дозы. Начальная доза — 25 мг; доза 1-го уровня — 15 мг; доза 2-го уровня — 10 мг; доза 3-го уровня  — 5 мг.

Таблица 1

Тромбоцитопения

Таблица 2

Нейтропения

В случае нейтропении врач должен рассмотреть возможность назначения пациенту фактора роста.

Дети и подростки. Безопасность и эффективность леналидомида у пациентов младше 18 лет не установлена.

Пожилые пациенты (старше 65 лет). Фармакокинетика леналидомида у пожилых больных не изучалась. В ходе клинических исследований леналидомид назначался больным в возрасте до 86 лет. Процент пациентов в возрасте старше 65 лет, получавших леналидомид/дексаметазон или плацебо/дексаметазон, был сопоставим. Не отмечено различий эффективности и безопасности леналидомида в зависимости от возраста, хотя нельзя исключить бóльшую чувствительность к препарату больных старшей возрастной группы. Поскольку у пожилых больных вероятность нарушения функции почек больше, дозу препарата нужно подбирать очень осторожно, при этом во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек.

Применение у пациентов с нарушением функции печени. Фармакокинетика леналидомида не изучалась у больных с нарушенной функцией печени, поэтому не представляется возможным дать рекомендации относительно коррекции дозы у этой категории больных.

Применение у пациентов с нарушением функции почек. Леналидомид выделяется главным образом почками. В связи с этим риск токсических реакций может возрастать при нарушении функции почек. При назначении Ревлимида пациентам с нарушенной почечной функцией рекомендуется следовать указанным ниже рекомендациям (табл. 3).

Для пациентов с легкой степенью нарушения функции почек не требуется изменение дозы Ревлимида. В таблице 3 представлены начальные дозы препарата, рекомендуемые в зависимости от степени нарушения функции почек (для пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек, а также терминальной стадией почечной недостаточности).

Таблица 3

Начальная доза леналидомида в зависимости от степени нарушения функции почек

* Доза препарата может быть повышена до 15 мг 1 раз в день после 2 циклов терапии при отсутствии ответа на терапию, но хорошей ее переносимости.

** Доза препарата может быть повышена до 10 мг 1 раз в день при хорошей переносимости терапии.

После начала лечения леналидомидом последующая модификация дозы у больных с нарушениями функции почек должна базироваться на индивидуальной переносимости лечения, как указывалось ранее.

повышенная чувствительность к леналидомиду или другим компонентам препарата;

сохраненный детородный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы предохранения от беременности (см. «Особые указания»);

невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе «Особые указания»;

беременность и период кормления грудью;

наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или нарушенное всасывание глюкозы-галактозы, т.к. капсулы Ревлимида содержат лактозу;

детский возраст (недостаточно клинического опыта применения).

С осторожностью: пожилые больные с почечной недостаточностью (см. также «Способ применения и дозы»); больные множественной миеломой, принимающие леналидомид вместе с дексаметазоном, т.к. препараты, обладающие эритропоэтической активностью, а также гормонозаместительная терапия могут повышать риск тромбозов (см. также «Побочные действия» и «Особые указания»).

У больных, получающих Ревлимид/дексаметазон, наиболее часто встречались следующие побочные реакции: нейтропения (39,4%), мышечная слабость (27,2%), астения (17,6%), запоры (23,5%), мышечные судороги (20,1%), тромбоцитопения (18,4%), анемия (17,0%), диарея (14,2%) и сыпь (10,2%).

К наиболее тяжелым побочным реакциям относились:

- венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии);

- нейтропения 4-й степени тяжести.

Нейтропения и тромбоцитопения показали наибольшую зависимость от дозы препарата, что позволяет их успешно контролировать путем снижения дозы Ревлимида/дексаметазона.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000, включая единичные случаи), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Частота суммарных побочных реакций, отмечавшихся в клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой, получавших леналидомид

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — пневмония, инфекции верхних дыхательных путей; часто — сепсис, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические), синусит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто — базалиома, плоскоклеточный рак кожи^1,2.

Cо стороны крови и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения², нейтропения², анемия, геморрагические нарушения², лейкопения; часто — панцитопения; нечасто — гемолиз, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая анемия.

Cо стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности².

Со стороны эндокринной системы: часто — гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гипокалиемия, снижение аппетита; часто — гипомагниемия, гипокальциемия, обезвоживание.

Нарушения психики: нечасто — потеря либидо.

Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая нейропатия (за исключением двигательной нейропатии), головокружение, тремор извращение вкуса, головная боль; часто — атаксия, нарушение равновесия.

Со стороны органа зрения: очень часто — нечеткость зрения; часто — снижение остроты зрения, катаракта.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — глухота (в т.ч. тугоухость), шум в ушах.

Со стороны сердца: часто — мерцательная аритмия, брадикардия; нечасто — аритмия, удлинение сегмента QT, трепетание предсердий, желудочковая экстрасистолия.

Со стороны сосудов: очень часто — тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии)²; часто — артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, экхимозы².

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка, назофарингит, фарингит, бронхит, носовое кровотечение¹.

Со стороны ЖКТ: очень часто — запор, диарея, тошнота, рвота; часто — желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечение и кровотечение при пептической язве)², боль в животе, сухость во рту, стоматит, дисфагия; нечасто — колит, тифлит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — отклонение значений функциональных проб печени от нормы.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь; часто — крапивница, гипергидроз, сухость кожи, кожный зуд, гиперпигментация кожи, экзема; нечасто — нарушение цвета кожи, реакции фотосенсибилизации.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень часто — мышечные судороги, боль в костях, боль и дискомфорт со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани; часто — припухание суставов.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — гематурия¹, задержка мочи, недержание мочи; нечасто — приобретенный синдром Фанкони.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто — эректильная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — утомляемость, отеки (включая периферические), лихорадка, гриппоподобный синдром (включающий лихорадку, миалгию, скелетно-мышечную боль, головную боль и озноб); часто — боль в груди, летаргия.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто — ушиб¹.

Частота реакций 3–4-й степени тяжести, отмечавшихся в клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой, получавших леналидомид

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — пневмония, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения², нейтропения², лейкопения; часто — фебрильная нейтропения, анемия; нечасто — гиперкоагуляция, коагулопатия.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — гипокалиемия, гипокальциемия, гипофосфатемия.

Нарушения психики: часто — депрессия.

Со стороны нервной системы: часто — инсульт, головокружение, обморок; нечасто — внутричерепное кровоизлияние¹, транзиторная ишемическая атака, ишемия головного мозга.

Со стороны органа зрения: часто — катаракта; нечасто — слепота.

Со стороны сердца: часто — инфаркт миокарда², мерцательная аритмия, застойная сердечная недостаточность, тахикардия.

Со стороны сосудов: очень часто — тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии)²; нечасто — ишемия, периферическая ишемия, тромбоз внутричерепного венозного синуса.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — респираторный дистресс-синдром.

Со стороны ЖКТ: часто — диарея, запор, тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — отклонение значений функциональных проб печени от нормы.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень часто — мышечная слабость, боль в костях; нечасто — припухание суставов.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — почечная недостаточность; нечасто — тубулярный почечный некроз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — повышенная утомляемость.

Сводные данные о побочных реакциях, выявленных в период пострегистрационного периода мониторинга у пациентов, принимавших леналидомид

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: редко — синдром распада опухоли.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна — интерстициальный пневмонит.

Со стороны ЖКТ: частота неизвестна — панкреатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — ангионевротический отек; редко — синдром Стивенса-Джонсона (ССД)², токсический эпидермальный некролиз (ТЭН).

¹ подробная информация представлена в конце данного раздела;

² ниже приведено описание отмеченных побочных реакций.

Тератогенность

Леналидомид является структурным аналогом талидомида — вещества, обладающего активным тератогенным эффектом и вызывающего тяжелые жизнеугрожающие аномалии развития. Леналидомид индуцировал у обезьян появление врожденных аномалий, схожих с теми, что описаны для талидомида. Если леналидомид принимается во время беременности, то можно прогнозировать тератогенный эффект, поэтому леналидомид противопоказан при беременности (см. «Противопоказания» и «Особые указания»).

Нейтропения и тромбоцитопения

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровождалось повышением частоты развития нейтропении 4-й степени тяжести (у 5,1% у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с 0,6% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо). Фебрильная нейтропения 4-й степени тяжести у пациентов, принимавших комбинацию леналидомида с дексаметазоном, отмечалась нечасто — 0,6% (у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо — 0%).

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном при множественной миеломе сопровождалось повышением вероятности развития тромбоцитопении 3-й и 4-й степени тяжести (соответственно — 9,9 и 1,4% — у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, относительно 2,3 и 0% — у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо).

Венозная тромбоэмболия

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровождалось повышенным риском развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии (см. «Взаимодействие»). Одновременное назначение эритропоэтических средств или наличие тромбоза глубоких вен в анамнезе также могут увеличить риск тромботических осложнений у данной группы пациентов.

Инфаркт миокарда

У пациентов, принимавших леналидомид, отмечались случаи развития инфаркта миокарда, особенно при наличии известных факторов риска.

Геморрагические осложнения

Геморрагические осложнения приведены в соответствии системно-органным классам: со стороны крови и лимфатической системы; со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); со стороны ЖКТ (ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечения); со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); со стороны сосудов (экхимозы); травмы, интоксикации и осложнения манипуляций (ушибы).

Аллергические реакции

Имеются сообщения о развитии аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. Описана возможная кросс-реактивность между леналидомидом и талидомидом.

Тяжелые кожные реакции

Имеются сообщения о развитии синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН). Леналидомид не следует назначать пациентам, у которых отмечались тяжелые формы сыпи при приеме талидомида в анамнезе.

Первичные злокачественные опухоли другой локализации

Новые злокачественные новообразования, отмечавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с миеломой после применения комбинации леналидомида с дексаметазоном, по сравнению с контролем, представляли главным образом базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.

Специального плана действий при передозировке леналидомида у пациентов с множественной миеломой в настоящее время не выработано, несмотря на то что в исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследованиях воздействия однократной дозы — до 400 мг препарата. Токсические проявления, лимитировавшие величину дозы в этих исследованиях, были исключительно гематологическими.

Лечение: в случае передозировки рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия.

Эритропоэтические средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например препараты для гормонозаместительной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с множественной миеломой, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном.

Взаимное влияние на метаболизм леналидомида и других препаратов маловероятно в связи с тем, что леналидомид не метаболизируется с помощью системы цитохрома Р450.

Дигоксин

Одновременное назначение леналидомида с дигоксином сопровождается увеличением плазменной концентрации дигоксина (C_max дигоксина составляла 114%, a AUC_o–∞ — 108%). Таким образом, на фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторировать концентрацию дигоксина.

Пероральные контрацептивы

Дексаметазон, который является обязательным компонентом лечебной схемы с Ревлимидом, может уменьшать эффективность пероральных контрацептивов. Для эффективного предупреждения беременности необходимо использовать средства, указанные в Программе предохранения от беременности (см. «Особые указания»).

Варфарин

Не отмечено взаимное влияние на фармакокинетические параметры леналидомида и варфарина. Учитывая использование в комплексе с леналидомидом дексаметазона, нельзя исключить влияние последнего на эффекты варфарина. Таким образом, на фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина.

Лечение Ревлимидом необходимо проводить под наблюдением гематолога или химиотерапевта.

Леналидомид — структурный аналог талидомида, который обладает выраженным тератогенным действием. Известно, что прием талидомида беременными женщинами вызывает тяжелые и жизнеугрожающие нарушения внутренних органов плода. Экспериментальные исследования на обезьянах показали результаты, сходные с описанными ранее результатами для талидомида. Риск развития врожденных дефектов очень высок, если Ревлимид применяется во время беременности (см. «Противопоказания»). Женщинам репродуктивного возраста в период лечения препаратом Ревлимид следует использовать эффективные методы контрацепции. Применение леналидомида должно быть прекращено, если у женщины диагностирована беременность, а пациентку необходимо направить на консультацию к врачу, имеющему опыт наблюдения беременных женщин для оценки и клинических рекомендаций.

В случае, когда у женщины, являющейся сексуальным партнером пациента, получающего лечение леналидомидом, диагностируют беременность, женщину также направляют к врачу-специалисту в области тератологии для оценки ситуации и клинических рекомендаций.

Период лактации

Неизвестно, проникает ли леналидомид в грудное молоко. В связи с этим в период лечения леналидомидом грудное вскармливание должно быть прекращено.

Неукоснительное соблюдение всех требований Программы предохранения от беременности должно распространяться и на женщин, и на мужчин.

Для женщин недетородного возраста

Женщина-пациентка или сексуальный партнер мужчины-пациента — не считаются способными к деторождению при наличии хотя бы одного из перечисленных факторов:

- возраст >50 лет и длительность естественной аменореи >1 года;*

- ранняя недостаточность яичников, подтвержденная гинекологом;

- двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе;

- генотип XY, синдром Тернера, анатомический дефект матки.

*аменорея вследствие противораковой терапии не исключает наличие детородного потенциала.

Применение леналидомида у женщин детородного возраста противопоказано в тех случаях, если пациентка не соответствует одному из следующих требований:

- информированность о возможном тератогенном действии Ревлимида на нерожденного ребенка;

- понимание необходимости непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 нед до начала лечения, во время лечения и 4 нед после лечения Ревлимидом;

- даже в случае аменореи соблюдение всех правил эффективной контрацепции;

- способность к соблюдению всех правил эффективной контрацепции;

- знание и понимание возможных последствий беременности, а также необходимость срочного обращения за консультацией при подозрении на наступившую беременность;

- понимание необходимости незамедлительного приема Ревлимида после получения отрицательных результатов теста на беременность;

- осознание необходимости проведения теста и выполнение теста на беременность каждые 4 нед;

- пациентка должна подтвердить, что понимает риск возможных нежелательных последствий и необходимость их предупреждения в период лечения Ревлимидом.

Применение у мужчин

Данные изучения фармакокинетики леналидомида у мужчин-добровольцев свидетельствуют о том, что леналидомид может содержаться в семенной жидкости пациентов в период лечения в предельно низких концентрациях, и не определяется через 3 дня после прекращения применения у здоровых добровольцев (см. «Фармакокинетика»).

В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения леналидомида в особых группах пациентов (с нарушениями функции почек), все мужчины, принимающие Ревлимид, должны соблюдать следующие требования:

- понимание возможного риска тератогенного действия препарата Ревлимид при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной детородного возраста;

- понимание необходимости использования презервативов при сексуальном контакте с беременными женщинами или женщинами детородного возраста, не использующими надежные методы контрацепции в период лечения, при перерыве в лечении и в течение 1 нед после завершения лечения.

Врач, назначающий лечение препаратом Ревлимид женщинам детородного возраста, должен быть уверен:

- в том, что пациентка удовлетворяет всем условиям Программы предохранения от беременности, включая подтверждение того, что она адекватно понимает ситуацию;

- в получении информированного согласия пациентки об обязательном соблюдении ею всех условий вышеуказанной Программы.

Правила контрацепции

Женщины детородного возраста должны использовать один из высокоэффективных методов контрацепции в течение 4 нед до начала лечения, во время терапии Ревлимидом и в течение 4 нед после окончания лечения, даже в случае перерывов в лечении. Исключение составляют лишь пациентки, которые воздерживаются от гетеросексуальных отношений на протяжении всего указанного срока, что подтверждается документально ежемесячно. Если пациентке не подобран эффективный метод контрацепции, ее необходимо направить к врачу-гинекологу для подбора метода эффективной контрацепции. Пациентка должна сразу же начать использование эффективного метода контрацепции.

К высокоэффективным методам контрацепции относятся: подкожные гормональные импланты; внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел; депо-препараты медроксипрогестерона ацетата; перевязка маточных труб; вазэктомия у партнера (подтверждается двумя отрицательными анализами семенной жидкости); прогестеронсодержащие таблетки, ингибирующие овуляцию (например дезогестрел).

Прием комбинированных пероральных контрацептивов не показан больным множественной миеломой в связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений на фоне лечения Ревлимидом и дексаметазоном. Для эффективной контрацепции этим больным рекомендуется использовать один из перечисленных выше методов. Повышенный риск развития тромбоэмболий сохраняется в течение 4–6 нед после прекращения приема комбинированных противозачаточных средств. Эффективность гормональных противозачаточных препаратов может быть снижена при одновременном назначении дексаметазона.

Пациенткам с нейтропенией, использующим в качестве противозачаточного средства подкожные гормональные импланты или внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел, необходимо профилактически назначать антибиотики в связи с повышенным риском инфекционных осложнений в момент установки этих терапевтических систем.

Использование внутриматочных систем, выделяющих медь, как правило, не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить выраженность нейтропении или тромбоцитопении у больной.

Тесты на беременность (чувствительность — не менее 25 мМЕ/мл) должны выполняться в присутствии врача для всех женщин детородного возраста, включая и тех, которые полностью исключают и длительно воздерживаются от гетеросексуальных отношений. После того, как пациентки используют эффективный метод контрацепции в течение 4 нед или более, тесты выполняются в день назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу, а затем — каждые 4 нед, в т.ч. и после окончания приема Ревлимида. Результаты теста должны подтвердить факт отсутствия беременности у пациентки на фоне лечения Ревлимидом.

Мужчины-пациенты должны пользоваться презервативами в течение всего курса лечения Ревлимидом, в течение 1 нед после перерыва или прекращения лечения в том случае, если сексуальный партнер — беременная женщина или женщина детородного возраста, не использующая высокоэффективные методы контрацепции.

Дополнительные меры предосторожности

Пациенты не должны передавать Ревлимид другим лицам. Неиспользованный препарат необходимо возвратить в медицинское учреждение.

Пациентам не разрешается сдавать кровь или сперму в качестве донора на протяжении всего курса лечения Ревлимидом и в течение 1 нед после его окончания.

Обучающие материалы

Для повышения безопасности терапии Ревлимидом и снижения риска тератогенного эффекта в помощь пациентам предоставляются обучающие материалы, которые включают всю необходимую информацию о препарате, а также Программу предохранения от беременности. Владелец регистрационного удостоверения обеспечивает врачей необходимыми для их пациентов материалами. Подробную информацию о тератогенном риске Ревлимида и мерах по предохранению от беременности врач передает пациенткам детородного возраста и сексуально активным мужчинам.

Другие особые указания и меры предосторожности

Сердечно-сосудистые заболевания

Инфаркт миокарда. Имеются сообщения о случаях инфаркта миокарда у пациентов, принимающих леналидомид, в частности у лиц, имеющих факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. В случае наличия факторов риска, включая в первую очередь тромбозы в анамнезе, необходимо контролировать состояние больных, а также предпринимать действия, направленные на возможное уменьшение влияния факторов риска (курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемии) (см. также «Побочные действия»).

Венозная и артериальная тромбоэмболия. На фоне комбинированной терапии Ревлимидом и дексаметазоном отмечается повышение частоты венозных тромбоэмболий (в основном тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии), а также артериальных тромбоэмболий (главным образом инфаркт миокарда и инсульт) у больных множественной миеломой — см. «Взаимодействие» и «Побочные действия»). Следовательно, необходимо наблюдать за пациентами, имеющими факторы риска тромбоэмболий, в т.ч. и тромбозы в анамнезе. Следует предпринимать меры по возможному устранению таких факторов риска, как курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия. Наибольшее прогностическое значение имеют тромбоэмболические осложнения в анамнезе, сопутствующая терапия эритропоэтином, заместительная гормональная терапия. Таким образом, препараты, обладающие эритропоэтической активностью, а также другие препараты, которые могут повышать риск развития тромбозов (например гормонозаместительная терапия) должны назначаться с осторожностью больным множественной миеломой, принимающим леналидомид вместе с дексаметазоном. Концентрация гемоглобина выше 12 г% предполагает прекращение терапии эритропоэтином. Врачи и пациенты должны внимательно оценивать клинические симптомы, свидетельствующие о возможной тромбоэмболии. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов, как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней или нижней конечности. Для профилактики венозных тромбоэмболий, особенно у пациентов, имеющих дополнительные факторы риска, рекомендуется использовать низкомолекулярные гепарины или варфарин. Решение о назначении противотромботической терапии следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска. Если у пациента появляются симптомы тромбоэмболии, необходимо прекратить лечение леналидомидом и назначить стандартную антикоагулянтную терапию. После того, как состояние пациента стабилизируется на антикоагулянтной терапии и симптомы тромбоэмболии устранены, можно вновь начать лечение леналидомидом в той же дозе, при благоприятной оценке соотношения польза/риск. Пациенту следует продолжить антикоагулянтную терапию в течение всего дальнейшего периода лечения леналидомидом.

Нейтропения и тромбоцитопения

Риск развития нейтропении 4-й степени тяжести у больных множественной миеломой при одновременном назначении Ревлимида и дексаметазона очень высок (5,1% в группе больных, получавших Ревлимид/дексаметазон, и 0,6% в группе больных, получавших плацебо/дексаметазон). Эпизоды фебрильной нейтропении регистрируются нечасто (0,6% в группе больных, получавших Ревлимид/дексаметазон, и 0% в группе больных, получавших плацебо/дексаметазон). Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать лечащему врачу о повышении температуры (выше 38 °C). При необходимости доза препарата может быть снижена (см. «Способ применения и дозы»). При выраженной нейтропении целесообразно назначение препаратов фактора роста. Высокая частота развития тромбоцитопении 3-й и 4-й степени тяжести отмечается у больных множественной миеломой при одновременном назначении Ревлимида и дексаметазона (9,9 и 1,4% соответственно — у больных на фоне лечения Ревлимидом/дексаметазоном и 2,3 и 0% — на фоне лечения плацебо/дексаметазоном). Рекомендуется тщательный контроль со стороны и врача, и пациента симптомов повышенной кровоточивости, включая петехии и кровохарканье, особенно в случаях, когда одновременно применяемые лекарственные препараты способны повышать склонность к кровотечениям (см. Венозная и артериальная тромбоэмболия и Побочные действия, геморрагические осложнения). При необходимости доза препарата может быть снижена (см. «Способ применения и дозы»). В течение первых 2 мес лечения Ревлимидом рекомендуется каждую неделю проводить развернутый анализ крови, включая определение количества лейкоцитов, формулы крови, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита. В последующем исследования крови должны выполняться ежемесячно. К проявлениям токсичности Ревлимида, которые наиболее часто ограничивают его применение, относятся нейтропения и тромбоцитопения. В связи с этим, решение о совместном назначении Ревлимида и других иммунодепрессивных препаратов должно быть клинически обоснованным.

Почечная недостаточность

Учитывая преимущественное выделение Ревлимида почками, у больных почечной недостаточностью необходимо тщательно контролировать состояние функции почек и дозу Ревлимида (см. «Способ применения и дозы»).

Функция щитовидной железы

Необходим регулярный контроль функции щитовидной железы в связи с возможностью Ревлимида вызывать гипотиреоз.

Периферическая нейропатия

Нельзя исключить возможность нейротоксического действия Ревлимида при длительном его приеме, учитывая структурное подобие молекул Ревлимида и талидомида, который известен своим выраженным нейротоксическим побочным эффектом.

Синдром лизиса опухоли

В связи с выраженной антинеопластической активностью Ревлимида возможно развитие синдрома лизиса опухоли, особенно у больных, имеющих большую опухолевую массу. За этими больными должно быть организовано соответствующее наблюдение и применение общепринятых профилактических мер.

Аллергические реакции

Имеются сообщения о случаях аллергических реакций/реакций повышенной чувствительности (см. «Побочные действия»). В связи с тем, что имеются научные публикации о возможных перекрестных реакциях между леналидомидом и талидомидом, следует с особой тщательностью контролировать состояние пациентов, у которых в анамнезе есть указания на аллергические реакции в период лечения талидомидом.

Тяжелые кожные реакции

Имеются сообщения о случаях ССД и ТЭН. При появлении эксфолиативных или буллезных высыпаний на коже или подозрении на развитие ССД или ТЭН следует немедленно прекратить применение леналидомида, лечение которым не возобновляют и после исчезновения кожных проявлений. Необходимость перерыва или отмены леналидомида следует рассмотреть в случае появления других видов кожных реакций в зависимости от их выраженности. Леналидомид нельзя назначать пациентам, у которых имеются в анамнезе указания на тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомида.

Непереносимость лактозы

В состав капсул Ревлимида входит лактоза. Пациентам с редкими заболеваниями — непереносимостью галактозы, дефицитом лактозы Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции — не рекомендуется применение препарата (см. «Противопоказания»).

Развитие злокачественных первичных опухолей другой локализации (ПОДЛ)

В клинических исследованиях отмечена более высокая частота возникновения злокачественных ПОДЛ у пациентов, ранее получавших лечение леналидомидом и дексаметазоном (3,98 на 100 пациенто-лет) по сравнению с контрольной группой (1,38 на 100 пациенто-лет). Неинвазивные ПОДЛ включали базалиому и плоскоклеточный рак кожи. Бóльшая часть инвазивных ПОДЛ относилась к сóлидным опухолям.

В клинических исследованиях у больных с вновь диагностированной множественной миеломой, получающих Ревлимид, отмечено увеличение в 4 раза (7%) случаев возникновения ПОДЛ по сравнению с контрольной группой (1,8%).

Из инвазивных ПОДЛ у пациентов, получающих комбинированное лечение Ревлимидом и мелфаланом или сразу после применения высоких доз мелфалана и аутологичной трансплантации стволовых клеток, отмечены случаи острого миелоидного лейкоза, синдрома миелоидной дисплазии и сóлидных опухолей. Случаи развития В-клеточных опухолей (включая лимфому Ходжкина) были отмечены в клинических исследованиях, когда Ревлимид применяли после трансплантации стволовых клеток.

Риск развития ПОДЛ следует учитывать перед назначением препарата Ревлимид. Врачи должны внимательно обследовать больных с использованием стандартных диагностических методов как перед принятием решения о назначении Ревлимида, так и в течение всего периода лечения Ревлимидом. Лечение следует проводить согласно общепринятым рекомендациям.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Некоторые побочные действия Ревлимида, такие как головокружение, слабость, сонливость и неясное зрение могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи при управлении транспортными средствами и работе с механизмами следует проявлять особую осторожность.

Капсулы 5 мг, 10 мг, 15 мг и 25 мг. По 7 капс. в контурной ячейковой упаковке (блистере из ламинированной пленки ПВХ/Aclar^®/фольги алюминиевой). В пачке картонной 3 блистера.

По рецепту.

Селджен Интернешнл Сарл., Швейцария. Пенн Фармасьютикалз Сервисес Лтд., Соединенное Королевство.

Выпускающий контроль качества: Селджен Интернешнл Сарл., Швейцария.

При упаковке препарата на ОАО «Фармстандарт-Лексредства»

Производитель: Селджен Интернешнл Сарл., Швейцария. Пенн Фармасьютикалз Сервисес Лтд., Соединенное Королевство.

Упаковщик: ОАО «Фармстандарт-Лексредства». 305022, Россия, г. Курск, ул. 2-я Агрегатная, 1а/18.

Тел./факс: (4712) 34-03-13. www.pharmstd.ru.

Выпускающий контроль качества: ОАО «Фармстандарт-Лексредства».

Владелец РУ: Селджен Интернешнл Сарл., Швейцария.

Адрес представительства в России: Селджен Интернэшнл Холдингз Корпорэйшн (США). 125047, Москва, ул. 1-я Тверская-Ямская, 21, Бизнес-центр Four Winds Plaza, 2-й этаж.

Тел.: (495) 777-65-55; факс: (495) 213-09-39.